Cell:重磅!揭示细胞识别端粒缩短机制

发布日期2017-07-04 09:22 来源:本站

Cell:重磅!揭示细胞识别端粒缩短机

2017-07-01 生物谷 

端粒保护着我们的染色体,非常类似于位于鞋带末端的阻止鞋带松散开的塑料帽。在细胞的一生当中,端粒每经历一次细胞分裂就逐渐地变得更短,因此,作为一种保护帽,端粒变得越来越没有效果。如果它们变得太短,那么这就意味着细胞的遗传物质受到破坏,细胞停止分裂。端粒缩短和下降的细胞分裂被认为衰老的特征,并且可能导致衰老过程。然而,端粒缩短也是一种抵抗癌症的防御机制,这是因为高度增殖性细胞仅当它们的端粒不会缩短时才能够发生分裂。因此,端粒缩短是一把双刃剑,必须受到仔细地调控才能在衰老和癌症预防之间取得一种平衡。当端粒在细胞一生当中较早地因意外因素被剪短时,它必须得到修复,这样细胞就不会过早地变得衰老。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.006

在一项新的研究中,来自德国分子生物学研究所(IMB)和美茵茨大学(JGU)等研究机构的研究人员进一步揭示出端粒的秘密。他们发现一种被称作TERRA的RNA分子有助确保非常短的(或者说断裂的)端粒再次得到修复。这项研究为调节细胞衰老、在衰老和癌症中存活下来的分子过程提供新的认识。相关研究结果发表在2017年6月29日的Cell期刊上,论文标题为“Telomere Length Determines TERRA and R-Loop Regulation through the Cell Cycle”。论文通信作者、IMB副主任、JGU发育生物学与神经生物学研究所教授Brian Luke。论文第一作者均为Luke实验室研究员Diego Bonetti、Arianna Lockhart和Marco Graf。

Luke和他的实验室对理解细胞如何识别缩短的和受损的丢失了保护帽的端粒感兴趣。再者,他们想要确定哪些因子在促进修复这些缩短的端粒中发挥着重要的作用。这种信息可能有助理解细胞为何衰老或者继续生长。

在这项研究中,Like和他的团队证实理解这个问题的关键之一是TERRA。TERRA是一种RNA分子,该分子通过直接结合DNA而聚集在非常短的端粒末端上,通知细胞这些端粒应当得到修复,从而允许细胞进行分裂。

Luke说,“我们已知道较短的端粒在确定细胞衰老发生中发挥着关键性作用,但是我们并不能真正地理解较短的端粒的哪些特征是重要的。我们发现TERRA是一种复杂的调节系统,该系统解释着较短的端粒如何被细胞识别。”

这篇论文实际上是Luke实验室开展的两个不同的关于端粒的研究项目的结果。Bonetti研究了TERRA对细胞周期的调节,结果发现TERRA水平在细胞周期的不同阶段是不同的。与此同时,Lockhart和Graf研究了TERRA在较短的端粒上的聚集。当他们发现周期性的TERRA聚集模式在较短的端粒和较长的端粒之间存在差异时,他们就已知道会产生重要结果,于是决定合作进一步开展研究。

他们的合作让他们意识到TERRA实际上在所有端粒上聚集,但是在较长的端粒上,在蛋白Rat1和RNase H2的帮助下,它快速地被清除。这些蛋白偏好地结合到较长的端粒上,从而确保TERRA被清除,但是它们并不存在于非常短的端粒上,这就意味着TERRA更长地聚集在这些非常短的端粒上。这种机制确保细胞随后对较短的端粒进行修复,这在细胞存活和持续分裂中发挥着至关重要的作用。

Luke的研究是在酵母上开展的;不过,端粒和TERRA在所有具有线性染色体的有机体中都发现到。这些研究人员期待他们的研究也适用于人类。他们的下一步将是在人细胞中研究这些过程,研究它们在衰老和癌症中的影响。

参考资料:Marco Graf, Diego Bonetti, Arianna Lockhart et al. Telomere Length Determines TERRA and R-Loop Regulation through the Cell Cycle. Cell, 29 June 2017, 170(1):72–85, doi:10.1016/j.cell.2017.06.006

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