李卫研究组在迟发性性腺机能减退症致病机理方面取得新突破

发布日期2018-04-08 16:36 来源:本站

男性也有“更年期”? 是的。什么?你没听错,这就是迟发性性腺功能减退症,其特征为随年龄增长男性血液睾酮水平过度降低,同时伴有性功能障碍、体脂含量增加、肌肉容积和力量下降、骨密度降低、骨质疏松、记忆力和认知能力减退、情绪抑郁等一系列症状,最终可能导致多个器官或系统的功能异常,严重影响中老年男性健康。这一症状早在上个世纪的30年代就被发现和报道,一度被认为是一种正常的衰老伴随症状,直到2002年才被正式命名。这也导致人们对于男性迟发性性腺功能减退症的发病机制知之甚少。

近期中国科学院动物研究所李卫研究员研究团队发现睾酮水平的下降与患者睾丸间质细胞中自噬水平的降低密切相关。睾酮主要在睾丸间质细胞中以胆固醇为原料合成,而此前有报道自噬参与在脂类的代谢当中,因而他们推测自噬可能主要通过调节脂类的代谢参与雄激素和合成。于是他们构建了在丸间质细胞中特异性敲除自噬相关基因Atg5和Atg7的小鼠模型,结果发现睾丸间质细胞中自噬的阻断能够引起小鼠血液睾酮浓度显著降低,进而导致小鼠交配行为、频率以及持续时间等性行为明显降低,其表型与男性迟发性性腺功能减退症非常类似。但是令人惊讶的是他们发现与此前的推测恰恰相反,睾丸间质细胞中特异性敲除自噬相关基因以后细胞内的脂类非但没有累积反而大量减少。进一步研究结果表明,细胞内脂蛋白受体SR-BI的一种负调控蛋白,NHERF2的降解受到抑制,导致细胞内SR-BI的蛋白水平降低,阻碍了细胞对胆固醇的的吸收,最终引起间质细胞中的睾酮合成减少。这些结果表明自噬除了参与细胞内脂类的消耗之外还参与了胆固醇等的吸收,睾丸间质细胞中自噬的阻断导致雄激素合成原料胆固醇吸收的障碍,进而导致雄激素合成不足,而自噬的功能异常可能是导致迟发性性腺机能减退症发生的重要原因。这项研究不但揭示了男性迟发性性腺功能减退症的致病机制,同时也为该疾病的诊治提供了新的思路。

该项研究工作以“Autophagy regulates testosterone synthesis by facilitating cholesterol uptake in Leydig cells” (DOI: 10.1083/jcb.201710078)为题于2018年4月4日在线发表于Journal of Cell Biology。高丰衣、李国平、刘超以及高晖博士为论文共同第一作者,李卫研究员以及北京大学第一医院陈亮博士为共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金重大研究计划(91649202)、中科院先导专项(No.XDA16020701)和科技部“国家重点研发计划”重点专项(2016YFA0500901)的资助。

自噬参与细胞内胆固醇稳态维持作用机制示意图