MOL CELL:我国学者在细胞复制和衰老研究领域取得重要成果进展

发布日期2018-06-19 15:58 来源:本站

众所周知,重复序列丰富的基因组区域如着丝粒、围着丝粒、端粒和一般异染色质区域复制困难,甚至可能阻碍复制叉进展,挑战基因组完整性和导致染色体脆性等复制应激事件发生,是衰老和癌症形成的重要因素之一。然而,我们对控制异染色质复制的具体机制了解很有限,目前也没有办法克服这种复制障碍。最近,科学家们发现了一个异染色质复制的统一机制,染色质-构象依赖的蛋白质如何招募激酶和解旋酶复制困难的DNA区域,发挥作用保护复制叉进展,使我们了解异染色质复制的原理,深入认识衰老和肿瘤发生的原因

这项研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院叶静教授研究组和法国尼斯肿瘤与衰老研究所Eric GILSON教授合作,通过染色质免疫共沉淀技术结合高通量测序技术、分子梳技术结合原子力显微镜等技术,揭示了一个解释异染色质复制困难的原创机制。重要的是该机制涉及端粒特异性保护蛋白TRF2的非经典异染色质结合和功能,揭示了TRF2维持两个关键难以复制的异染色质区域--端粒和围着丝粒,在染色体稳定性中发挥重要作用。研究首先证明了TRF2与围着丝粒染色质存在较强的相互作用,但弱于TRF2与端粒的作用,进而详细分析了TRF2如何协助围丝粒复制。事实上,围绕着丝粒构成染色体的大部分异染色质,通常被认为是巨大的“黑匣子”,特别是在复制方面,我们对其了解甚少该研究提供了令人印象深刻的数据,包括异染色质复制时序、复制叉速复制叉不对称、ATM信号通路在围着丝粒复制的作用TRF2介导的招募解旋酶(BLM、WRN和RTEL)解G四链体(G4)、G4结构的存在、DNA损伤和断裂等,为异染色质领域提供了有价值的研究结果。因为端粒和异染色质被称为染色体的脆性位点,这种机制在老化和癌症的背景下更为重要在复制应激下,可能导致基因组不稳定性和染色体重排。因此,结果端粒和异染色质复制之间的直接联系开辟了理解衰老和癌症新途径。

研究成果以Genome-wide control of heterochromatin replication by the telomere capping protein TRF2为题于2018年5月在线发表于国际著名期刊《MOL CELL》上。上海交通大学医学院附属瑞金医院博士后Aaron Mendez- Bermudez为该文章的第一作者,叶静和Eric GILSON教授为论文的通讯作者。该研究得到了国家基金委器官衰老及器官退行性变化的重大研究计划、上海市教委和上海市交通大学高峰高原计划资助。该工作还得到了基因组国家重点实验室和瑞金医院中法中心支持。