第三军医大学王延江教授课题组发现衰老促进额颞叶变性痴呆发生新机制

发布日期2018-07-10 15:59 来源:本站

额颞叶变性(Frontotemporal lobe degeneration,FTLD)是一组与额颞叶萎缩相关的以认知损害、行为异常、语言障碍为主要表现的临床综合征脑内异常磷酸化的tau蛋白聚集为特征的额颞叶变性tau病(FTLD with tauopathyFTLD-tau)约占FTLD患者总人数的45%,是FTLD的主要亚型之一。异常磷酸化的tau蛋白被认为是FTLD-tau的重要干预靶点。但是,目前FTLD-tau患者脑内tau蛋白过度磷酸化的调控机制尚不清楚临床缺乏有效防治方法

FTLD-tau的发生与衰老关系密切。神经营养因子系统在维持大脑结构和功能方面发挥重要作用。近年来发现衰老过程中神经营养因子系统发生失衡,主要表现为神经营养作用的因素减少,如脑源性神经营养因子、神经生长因子和Trk受体表达水平降低;而神经变性作用的因素增强,如脑源性神经营养因子前体、神经生长因子前体(precursor of nerve growth factorproNGF)、p75神经营养因子(p75 neurotrophin receptorp75NTR)和sortilin水平增高。

第三军医大学大坪医院神经内科王延江课题组探讨神经营养因子系统在FTLD-tau发生中的作用。发现FTLD-tau患者和小鼠脑内p75NTR和proNGF蛋白水平增高。为探究proNGF/p75NTRtau蛋白磷酸化中的作用和机制,研究人员通过离体和在体试验证实proNGF/p75NTR通路诱导tau蛋白过度磷酸化是FTLD-tau主要的病理机制之一;进一步通过p75NTR基因敲除、信号通路阻断等策略,发现AKT/GSK3β是proNGF/p75NTR调控tau蛋白磷酸化的下游信号途径。为探讨proNGF/p75NTR是否具有FTLD-tau的干预作用,该课题组进行了为期10个月的p75NTR胞外段干预小鼠实验,研究发现阻断proNGF/p75NTR可降低P301L小鼠脑内tau蛋白过度磷酸化水平,并改善行为障碍

上述研究近期以The ProNGF/p75NTR pathway induces tau pathology and is a therapeutic target for FTLD-tau.proNGF/p75NTR对额颞叶变性脑内tau过度磷酸化的调控作用和机制研究”为题目在线发表在《Molecular Psychiatry》,并将以封面论文形式正式刊出。该研究揭示了衰老促进FTLD-tau发生的一个新机制,并提供了一个潜在干预靶点。同时,该研究为神经营养因子系统失衡在神经退行性疾病发生中的作用提供新依据,也为探索其他神经退行性疾病的发生机制和干预措施提供新思路。

该研究与南澳大利亚大学Xin-Fu Zhou教授课题组合作完成,受到国家自然科学基金委 “器官衰老与器官退行性变化的机制” 重大研究计划重点项目(No. 91749206)、国家杰出青年科学基金(No. 81625007)和面上项目(No.81571239)的资助。

全文链接:https://www.nature.com/articles/s41380-018-0071-z